Historia skupia się na skomplikowanej relacji dwóch „braci”, Nialla i Rubena. Akcja rozpoczyna się od wybuchu przemocy na ślubie Nialla, po czym cofa się w czasie do lat 80., ukazując 40 lat ich wspólnej, burzliwej historii.
„Suzume” to opowieść o dojrzewaniu 17-letniej głównej bohaterki. Animacja rozgrywa się w różnych dotkniętych katastrofą miejscach w całej Japonii. Podróż Suzume rozpoczyna się w spokojnym miasteczku w Kyushu (południowo-zachodnia Japonia), kiedy spotyka chłopaka, który szuka tajemniczych drzwi. Suzume znajduje je zniszczone pośród ruin, jakby były osłonięte przed jakąkolwiek katastrofą. Suzume zdaje się być przyciągana przez ich moc i sięga aby je otworzyć… Drzwi zaczynają otwierać kolejne drzwi w całej Japonii, siejąc zniszczenie. Suzume musi zamknąć te portale, aby zapobiec dalszej katastrofie.
Osiem lat temu Cytadela, niezależna agencja szpiegowska, została zniszczona przez nowy syndykat, Mantykorę. Po wymazaniu pamięci, elitarni agenci Mason Kane i Nadia Sinh ledwo uszli z życiem. Osiem lat później były współpracownik Masona, Bernard Orlick, prosi go, by pomógł mu powstrzymać Mantykorę przed stworzeniem nowego porządku świata.
Były żołnierz sił specjalnych pragnie wieść spokojne życie, ale nie potrafi odmówić pomocy potrzebującym. Przebywając na południu Włoch odkrywa, że jego nowi przyjaciele są pod kontrolą lokalnych bossów mafijnych, więc podejmuje walkę z ciemiężcami.